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1型糖尿病干细胞治疗进展_糖尿病运动
作者:中糖院 时间:2019-05-15 13:34:46 浏览:120

自80年代以来,1型糖尿病发病的自身免疫机制已经确立。由于胰岛β细胞遭受淋巴细胞介导的自身免疫性攻击而选择性被破坏,在临床诊断为1型糖尿病时已有接近70%-80%的β细胞功能受损。尽管胰岛素的使用可以控制血糖,明显减少1型糖尿病病人慢性并发症的发生,但是病人发生终末期器官功能不全以及低血糖的相关风险仍然存在。更为重要的是,DCCT研究发现,确诊时C肽相对高水平并维持数年的1型糖尿病病人,其长期微血管并发症及严重低血糖事件的发生明显低于C肽水平较低或者测不出的1型糖尿病病人。因此,在1型糖尿病及相关并发症的治疗中,除控制血糖达标外,保护β细胞功能、促进β细胞再生则是另一个重要目标。

  在β细胞再生研究中,胰腺和胰岛移植以及干细胞移植试图通过重建内源性胰岛素分泌而成为在1型糖尿病治疗中寻找可能替代治疗的新方向。在过去20年中已有多个城市的研究中心进行了胰腺和胰岛移植,1999年Edmonton胰岛移植方案公布和实施,研究表明胰岛移植可以使部分病人脱离胰岛素治疗,并维持血糖稳定达2年。但全胰腺和胰岛长期移植的效益并不明确,而且由于缺乏供体器官以及需要终生免疫抑制治疗,因此存在很大局限性。为重建胰岛内源性分泌,更多研究者将目光投向干细胞移植技术。干细胞是一种非特化细胞,具有分化潜能,特定条件下,干细胞能够分化为超过200种的细胞类型。具有分化为胰腺细胞潜能的细胞类型包括:成体/组织干细胞(成体胰腺细胞自身,胰源多潜能前体细胞,胰管细胞,肝细胞,脾细胞等),胚胎干细胞,骨髓间充质干细胞,骨髓造血干细胞等。成体/组织干细胞可以在体外诱导分化为表达胰岛素的细胞,并逆转糖尿病鼠的高血糖。但缺点是成体/组织干细胞需要进行体外诱导,诱导分化后对细胞的确认以及移植后安全性问题是困扰成体/组织干细胞临床应用潜能的最大难点。胚胎干细胞可以低频率自发分化为胰岛素分泌细胞,在特定条件下分化能力增强。动物研究表明,将由胚胎干细胞克隆的胰岛素分泌细胞移植到链脲佐菌诱导的糖尿病小鼠脾脏,在一周内可使糖尿病小鼠的高血糖得到纠正,并使血糖维持正常达1年的时间。因此胚胎干细胞治疗为1型糖尿病的治疗提供的了新的方向。但对胚胎干细胞涉及到人胚胎干细胞使用的伦理问题,以及由于胚胎干细胞较强的增殖能力和发展为畸胎瘤的风险,使得胚胎干细胞的应用潜能受到限制。近年的体细胞核转移技术可将动物的体细胞转化为胚胎干细胞,但目前还不能证明这种方法对人类细胞也有效。小鼠和大鼠骨髓间充质干细胞体外具有分化为胰岛素分泌细胞的潜能,在转录因子诱导下分化为胰岛素表达细胞,并可以逆转糖尿病鼠的高血糖。人骨髓来源的间充质干细胞虽然可以提供分化为胰腺内分泌表达型及胰岛素分泌细胞的可能性,然而,我们距离得到临床应用数量的目标还很远。骨髓造血干细胞移植通过免疫清除和免疫重建治疗自身免疫疾病,其优势包括:相对短时间内恢复血细胞生成,尽早恢复免疫功能,以及较少的并发症如感染、出血、住院时间缩短等等。

  2007年巴西研究学者Julio C. Voltarelli 对于新诊断1型糖尿病病人通过自体非血清骨髓造血干细胞移植技术短期重建了1型糖尿病病人β细胞内源性胰岛素分泌。该研究入选了15例1型糖尿病病人(14-31岁),确诊时间在6周内,GAD抗体阳性,没有酮症酸中毒的病史。随访时间7-36个月(平均18.8个月),14例病人在治疗后脱离胰岛素治疗,其中一例病人脱离胰岛素治疗长达35个月,最短的2例脱离胰岛素治疗的时间分别为1个月和5个月。治疗后,平均C肽曲线下面积较治疗前明显改善,并维持稳定达24个月。我们中心在此方面进行了一些研究,初步研究结果提示,对于新诊断的1型糖尿病病人通过大剂量免疫抑制剂联合自体造血干细胞移植技术可以重建1型糖尿病病人内源性胰岛素分泌,诱导大部分病人相当长时间脱离胰岛素治疗。我们正在期待着更深入的研究进展!